La dignidad y los problemas morales de la condición humana fue el eje en torno al que se desarrolló su obra. Fue especialmente influyente por sus aportaciones jurídicas, aunque también tuvieron gran repercusión sus estudios sobre teología y sobre aspectos morales de la economía. No escribió personalmente todas sus obras, sino que nos han llegado recogidas por sus alumnos o por secretarios a partir de sus lecciones y relecciones.
Fue el inspirador de la escuela de Salamanca, una variante muy influyente de la escolástica que, entre otras cosas, teorizó abundantemente sobre la economía desde un punto de vista moral. La doctrina católica de su tiempo tenía el afán de lucro de los comerciantes por pecado, y los comerciantes se dirigieron a él para solventar sus dudas pues, o dejaban el comercio, o se condenaban, lo que le indujo a tratar temas económicos.
Analizó las fuentes y los límites de los poderes civil y eclesiástico. Rechazó ideas medievales: las jerarquías feudales, la supremacía universal del emperador o del papa. Así, el poder civil está sujeto a la autoridad espiritual del papado, pero no a su poder temporal.
Se preocupó por los derechos de los indios. Su obra De indis recoge las relecciones en las que expresa su postura ante el conocimiento de diversos excesos cometidos en las tierras conquistadas en América. En ella afirma que los indios no son seres inferiores, sino que poseen los mismos derechos que cualquier ser humano y son dueños de sus tierras y bienes. Este es el inicio del Derecho de Gentes. Muy respetado por su valía intelectual sus ideas y las de Las Casas fueron escuchadas en las Cortes y en 1542 se promulgaron las Leyes Nuevas de Indias, que ponían a los indios bajo la protección directa de la Corona.
Desarrolla ocho Justos Títulos para justificar la presencia de los españoles en América. Son títulos legítimos de conquista.
- Los españoles tienen el derecho a recorrer libremente la Tierra.
- Los españoles tienen el derecho de propagar la religión cristiana en América.
- La protección de los naturales convertidos al cristianismo cuando sean perseguidos por otros pueblos paganos.
- Si los indios ya son cristianos, el Papa puede darles como señor cristiano a los Reyes Católicos.
- Cuando hay delitos contranatura, los españoles están obligados a intervenir.
- Los indios libremente toman como rey al rey de España.
- En las guerras indias, si los españoles actúan como aliados de unos u otros, también participan de los beneficios.
- No podía ser afirmado con certeza, pero sí traerse a discusión. La consideración de los indios con su atraso, amentes, rústicos, discapacitados... deben ser protegidos.